Trung bình khoảng gần 13 năm trước khi tiểu đường type 2 được chẩn đoán, kháng insulin đã xuất hiện và gia tăng khiến mức đường huyết cũng tăng dần trong một khoảng thời gian dài bởi vì sự bù đắp (gia tăng insulin trong máu) đã ngăn chặn mức đường huyết tăng nhanh chóng. Trong hơn một thập kỷ, đường huyết được duy trì ở mức tương đối bình thường. Ở trẻ em và trẻ vị thành niên, giai đoạn này có thể được đẩy nhanh: một vài trường hợp có thể phát triển bệnh chỉ trong 21 tháng.

Mỡ nội tạng nằm bên trong và xung quanh các cơ quan4 là nhân tố chính góp phần gây ra mức kháng insulin cao. Trước khi kháng insulin trở nên dễ nhận thấy, lượng mỡ này thường bắt đầu tích tụ ở gan.

TẠI SAO LẠI BỊ GAN NHIỄM MỠ?

NHƯ CHÚNG TA ĐÃ THẤY, gan có vai trò trung tâm trong sự tích trữ và sản sinh năng lượng. Sau quá trình hấp thụ ở ruột, tuần hoàn cửa trực tiếp vận chuyển các chất dinh dưỡng tới gan. Do mỡ về bản chất là một phương pháp tích trữ năng lượng thực phẩm, các căn bệnh về tích mỡ thường có liên quan mật thiết đến gan.

Nên nhớ rằng các loại mỡ được tạo ra vốn không đồng đều. Phần chất béo dư thừa từ thực phẩm bỏ qua gan và có thể được tích trữ ở bất cứ đâu bên trong cơ thể. Mỡ dưới da là một phần của cân nặng tổng thể và chỉ số khối cơ thể nhưng gần như không gây hậu quả gì về mặt sức khỏe. Nó là điều không mong muốn về mặt thẩm mỹ nhưng lại vô hại về mặt trao đổi chất.

Carbohydrate và đạm dư thừa từ thực phẩm được tích trữ trước tiên ở gan dưới dạng glycogen. Một khi glycogen không thể được trữ thêm DNL chuyển hóa glucose thành mỡ, thứ có thể được xuất ra khỏi gan tới phần còn lại của cơ thể, bao gồm cả mỡ tích trữ bên trong và xung quanh các cơ quan ở vùng bụng. Khi DNL vượt quá khả năng xuất của gan, mỡ sẽ tích tụ trong gan, góp phần gây ra béo phì vùng trung tâm và để lại những hậu quả nguy hiểm về sức khỏe. Quá nhiều đường và insulin trong một khoảng thời gian quá dài sẽ dẫn đến gan nhiễm mỡ.

Sau cùng, khi đã quá đầy, gan nhiễm mỡ không thể tiếp nhận thêm glucose và bắt đầu kháng insulin. Như đã thấy ở phần trước, kháng insulin là hiện tượng đầy tràn. Ở Hình 7.2 , chu trình này diễn ra như sau:

1. Sự gia tăng insulin gây ra gan nhiễm mỡ.

2. Gan nhiễm mỡ dẫn đến kháng insulin.

3. Kháng insulin làm gia tăng insulin trong máu để bù đắp.

4. Chu trình lặp lại.

Mỡ trong gan, thay vì béo phì tổng thể, là bước đệm quan trọng liên quan đến mọi giai đoạn của kháng insulin từ béo phì cho đến tiền tiểu đường rồi đến tiểu đường hoàn chỉnh. Mối quan hệ đó là không đổi đối với mọi chủng tộc và sắc tộc.

Gan nhiễm mỡ là dấu hiệu rõ ràng nhất cho thấy sự gia tăng insulin trong máu cũng như kháng insulin đang phát triển và đây là một trong những dấu hiệu sớm nhất. Gan nhiễm mỡ xuất hiện trước chẩn đoán lâm sàng tiểu đường type 2 khoảng 10 năm hoặc hơn. Khi gan dần tích tụ mỡ, nó kháng insulin ngày càng mạnh hơn. Gan nhiễm mỡ có thể được chẩn đoán bằng siêu âm, nhưng sự gia tăng vòng eo và tỷ lệ eo-chiều cao là một manh mối quan trọng cho sự hiện diện của nó. Các dấu ấn sinh học trong máu của tổn thương gan cũng phản ánh sự tiến triển rộng của bệnh và giai đoạn này được gọi là “tiếng hét thầm lặng, lâu dài của gan”.

Có hai loại bệnh gan nhiễm mỡ chính: bệnh gan liên quan đến bia rượu và bệnh gan nhiễm mỡ không liên quan đến bia rượu. Đúng như cái tên của loại đầu tiên, do phần lớn bia rượu được chuyển hóa chỉ ở trong gan nên lượng bia rượu quá mức với tần suất dày đặc sẽ buộc cơ thể phải đương đầu với sự đầy tràn. Hậu quả là bệnh gan nhiễm mỡ. Tuy nhiên, rất nhiều người mắc gan nhiễm mỡ và tiểu đường không hề nghiện rượu. Đến gần đây, các nhà khoa học mới bắt đầu hiểu được mối liên kết đó.

TẠI SAO TÔI BỊ GAN NHIỄM MỠ DÙ KHÔNG UỐNG RƯỢU?

BÁC SĨ Alfred Fröhlich từ Đại học Vienna đã lần đầu tiên làm sáng tỏ cơ sở thần kinh nội tiết của béo phì vào năm 1890. Ông đã mô tả một cậu bé đột ngột khởi phát béo phì và được chẩn đoán gặp tổn thương vùng dưới đồi não, dẫn đến tăng cân không ngừng. Khu vực này được coi là bộ phận chủ chốt trong việc kiểm soát sự cân bằng năng lượng.

Trong thí nghiệm với loài chuột, tổn thương vùng dưới đồi có thể gây ra sự thèm ăn vô độ và béo phì. Các nhà nghiên cứu cũng mau chóng nhận thấy: tất cả những con vật béo phì này đều có chung đặc điểm là tổn thương gan, đôi khi ở mức độ đủ nghiêm trọng để tiến triển đến sự hủy hoại toàn phần. Những con chuột bị béo phì do biến đổi gen cũng bị tổn thương gan tương tự. Họ đã nghĩ rằng điều này thật kỳ lạ. Gan có liên quan gì đến béo phì?

Bác sĩ Samuel Zelman từ Bệnh viện Cựu chiến binh ở Topeka, Kansas đã lần đầu phát hiện ra mối liên kết này vào năm 1952. Chứng nghiện rượu vốn được biết đến là gây ra gan nhiễm mỡ, nhưng ông đã quan sát căn bệnh này ở một hộ lý, người đã uống hơn 20 chai Coca-Cola một ngày chứ không phải là rượu! Tại thời điểm đó, người ta chưa nhận thức được rằng bản thân bệnh béo phì có thể gây tổn thương gan tương tự như bia rượu. Zelman biết về các dữ liệu từ những thí nghiệm liên quan đến loài chuột. Ông đã dành vài năm tiếp theo để theo dõi 20 bệnh nhân béo phì không liên quan đến bia rượu, những người có dấu hiệu mắc bệnh gan, và phát hiện ra rằng họ đều ưa thích chế độ ăn giàu carbohydrate.

Gần 30 năm sau, bác sĩ Jürgen Ludwig thuộc Bệnh viện Mayo Clinic cũng đã mô tả 20 bệnh nhân mắc gan nhiễm mỡ không do bia rượu (NAFLD). Họ cũng mắc béo phì và các bệnh liên quan đến béo phì, chẳng hạn như tiểu đường, đồng thời có những dấu hiệu khác nhau của tổn thương gan. Những người bị NAFLD với kết quả xét nghiệm máu cho thấy dấu hiệu tổn thương nội tạng được chẩn đoán mắc bệnh viêm gan nhiễm mỡ không do rượu bia (NASH). NASH chỉ là tình trạng nghiêm trọng hơn của NAFLD.

Khi điều này được phát hiện ra vào năm 1980, Ludwig viết rằng NAFLD đã giúp các bác sĩ thoát khỏi “sự hổ thẹn (hay tệ hơn) do lời gièm pha”. Nói cách khác, việc nhận thức được bệnh gan nhiễm mỡ có thể xảy ra không do bia rượu đã giúp bệnh nhân thoát khỏi những lời buộc tội muôn thuở từ bác sĩ rằng họ đã nói dối về việc uống bia rượu. Quan trọng hơn, nhận biết mới về NAFLD đã xác nhận mối quan hệ gần gũi khác thường giữa béo phì, sự gia tăng insulin trong máu/kháng insulin và gan nhiễm mỡ. Khi bạn phát hiện ra một trong ba tình trạng này, nó hầu như sẽ luôn đi kèm hai tình trạng còn lại.

Những người béo phì có nguy cơ mắc gan nhiễm mỡ cao hơn 5 15 lần. Tối đa 85% bệnh nhân tiểu đường type 2 mắc gan nhiễm mỡ.9 Ngay cả khi không bị tiểu đường, những người chỉ bị kháng insulin cũng có mức mỡ trong gan cao hơn. NAFLD được ước tính có ảnh hưởng đến ít nhất hai phần ba số người bị béo phì. Ngoài ra, tỷ lệ mắc NAFLD ở cả trẻ em lẫn người lớn đã gia tăng đến mức báo động, song song với béo phì và tiểu đường type 2.

Gan thoái hóa mỡ (gan nhiễm mỡ) là một trong những dấu hiệu quan trọng nhất của kháng insulin. Ở những trẻ em bị béo phì, sự gia tăng của mức alanine transaminase (ALT), một dấu ấn sinh học trong máu quan trọng cho thấy sự tổn thương gan, có mối liên kết trực tiếp với kháng insulin và sự phát triển của tiểu đường type 2. Mức độ nghiêm trọng của gan nhiễm mỡ có liên quan đến tình trạng tiền tiểu đường, kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào beta. Ngoài ra, NASH đã trở thành một trong những nguyên nhân hàng đầu của bệnh gan giai đoạn cuối (xơ gan) và là một trong những tình trạng được chỉ định cấy ghép gan nhiều nhất ở các nước phương Tây. Ở Bắc Mỹ, tỷ lệ mắc NASH là khoảng 23% toàn bộ dân số.

Đây thực sự là một đại dịch đáng sợ. Trong vòng một thế hệ duy nhất, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu bia, từ một căn bệnh không tên không được biết đến, đã trở thành nguyên nhân phổ biến nhất của men gan bất thường và bệnh gan mạn tính ở phương Tây.

Biểu đồ 7.3. sự kháng insulin tăng theo mỡ trong gan

Tại sao một số người mắc gan nhiễm mỡ nghiêm trọng nhưng lại không có dấu hiệu tổn thương, trong khi những trường hợp khác có rất ít mỡ nhưng lại bị tổn thương nghiêm trọng? Đây vẫn còn là một bí ẩn.

Khi gan dần tích lũy mỡ, tiếp theo chính là sự leo thang của kháng insulin. Ở các bệnh nhân tiểu đường type 2 tồn tại một mối quan hệ gần gũi giữa lượng mỡ trong gan và liều lượng insulin cần thiết, phản ánh sự kháng insulin lớn hơn. Tóm lại, gan càng nhiều mỡ, kháng insulin càng cao. Do đó, để hiểu được kháng insulin, trước tiên chúng ta phải hiểu về gan nhiễm mỡ.

CHUYỆN GÌ XẢY RA KHI GAN BẮT ĐẦU NHIỄM MỠ?

ĐÂY LÀ MỘT SỰ THẬT đáng kinh ngạc: tôi có thể làm gan của bạn nhiễm mỡ. Thực ra, tôi có thể khiến gan của bất kỳ ai bị nhiễm mỡ. Phần đáng sợ nhất là gì? Khâu mở đầu quan trọng hướng tới tiểu đường type 2 này chỉ mất có ba tuần!

Glucose và insulin dư thừa thúc đẩy tân tạo mỡ (DNL). Nếu điều này xảy ra nhanh hơn tốc độ gan xuất mỡ ra các tế bào, mỡ sẽ tích tụ trong gan. Tình trạng này có thể đạt được chỉ bằng cách ăn quá nhiều đồ ăn vặt có đường. Nếu bạn có thói quen này, hãy nói lời chào với bệnh gan nhiễm mỡ.

Các nhà nghiên cứu đã bổ sung thêm 1.000 ca-lo gồm các loại đồ ăn vặt có đường vào khẩu phần hàng ngày của những tình nguyện viên thừa cân. Nghe có vẻ nhiều nhưng thực ra họ chỉ nạp thêm hai gói kẹo nhỏ, một cốc nước ép và hai lon Coca-Cola mỗi ngày. Sau ba tuần, cân nặng của họ chỉ tăng thêm 2%. Tuy nhiên, lượng mỡ trong gan tăng thêm tới 27% do DNL cũng có sự gia tăng tương tự. Bệnh gan nhiễm mỡ này không hề lành tính vì các dấu ấn trong máu cho thấy sự tổn thương gan đã tăng thêm một mức tương tự, khoảng 30%.

Nhưng mọi hy vọng chưa hẳn đã mất hết. Khi các tình nguyện viên quay lại chế độ ăn bình thường, cân nặng, lượng mỡ trong gan và các dấu ấn cho thấy tổn thương gan của họ đều được đảo ngược hoàn toàn. Giảm 4% cân nặng có thể giúp họ giảm đi 25% lượng mỡ trong gan.

Gan nhiễm mỡ là một quá trình hoàn toàn có thể đảo ngược. Chỉ cần loại bỏ hết glucose dư thừa trong gan và hạ mức insulin, gan có thể trở về trạng thái bình thường. Sự gia tăng insulin trong máu thúc đẩy DNL, nhân tố quyết định chủ chốt của bệnh gan nhiễm mỡ. Đưa insulin về mức bình thường sẽ phục hồi bệnh gan nhiễm mỡ. Carbohydrate tinh chế khiến insulin tăng mạnh và nó nguy hiểm hơn nhiều so với chất béo. Nạp nhiều carbohydrate có thể làm DNL tăng thêm gấp mười lần, trong khi việc ăn nhiều chất béo, đi kèm với việc ăn ít carbohydrate tương ứng, không làm thay đổi đáng kể sự tạo mỡ ở gan.

Đường fructose, thay vì glucose, mới là thủ phạm chính trong việc này, ngay cả khi fructose không gây ra nhiều phản ứng insulin. Chương tiếp theo sẽ giải thích chi tiết hơn về điều này. Trái lại, ở tiểu đường type 1, mức insulin là cực kỳ thấp, gây giảm mỡ trong gan.

Tạo ra gan nhiễm mỡ ở động vật cũng rất đơn giản. Món đặc sản foie gras, là lá gan nhiễm mỡ của vịt hay ngỗng. Trong tự nhiên, ngỗng thường phát triển những lá gan to lớn, đầy mỡ để tích trữ năng lượng nhằm chuẩn bị cho chuyến di cư dài trước mắt. Nhưng cách đây hơn 4.000 năm, người Ai Cập đã phát triển kỹ thuật nhồi thức ăn qua ống. Vốn được thực hiện thủ công, việc nhồi nhét thức ăn giờ đây được thực hiện bằng những phương pháp hiện đại và hiệu quả hơn. Một lượng lớn ngô nghiền giàu tinh bột được nhồi trực tiếp vào hệ tiêu hóa của ngỗng hay vịt vài lần mỗi ngày qua một loại ống có tên là embuc. Chỉ trong 10 14 ngày, lá gan sẽ đầy mỡ và to ra.

Về cơ bản, việc tạo ra gan béo ở động vật và gan nhiễm mỡ ở con người cùng là một quá trình. Nhồi nhét carbohydrate sẽ kích thích mức insulin cao cần thiết để phát triển gan nhiễm mỡ. Năm 1977, cuốn Hướng dẫn về chế độ ăn cho người Mỹ đã nhấn mạnh khuyến cáo rằng nên ăn ít chất béo đi và ăn thêm nhiều loại thực phẩm có chứa carbohydrate, chẳng hạn như bánh mì và mì Ý. Kết quả là gì? Mức insulin tăng đáng kể. Khi đó, chúng ta không hề biết rằng mình đang tạo ra foie gras phiên bản người.

Gan nhiễm mỡ là dấu hiệu của sự kháng insulin nhưng đó chỉ là sự khởi đầu. Mỡ tại các cơ quan khác, bao gồm cơ xương và tụy, cũng đóng một vai trò chủ đạo trong căn bệnh này.

TẠI SAO CƠ BẮP LẠI BỊ NHIỄM MỠ?

CƠ VÂN là các nhóm cơ lớn, chẳng hạn như cơ nhị đầu, cơ tam đầu, cơ tứ đầu, cơ thân và cơ mông, chúng ta sử dụng chúng để di chuyển các chi. Chúng khác biệt so với những cơ hầu hết không thể được điều khiển theo ý muốn, chẳng hạn như cơ tim hay cơ hoành. Các cơ vân đốt cháy phần lớn lượng glucose nhận được sau bữa ăn và tích trữ riêng một lượng glycogen để có thể nhanh chóng bổ sung năng lượng khi cần. Lượng glycogen ở cơ này không thể được sử dụng bởi các cơ quan khác trong cơ thể.Thông thường, cơ vân có rất ít mỡ. Các tế bào mỡ chuyên dùng để tích trữ chất béo nhưng các tế bào cơ thì không.

Với sự gia tăng insulin trong máu và dư thừa đường, gan tạo ra mỡ mới qua DNL và phân bố các triglyceride (mỡ trung tính) khắp cơ thể. Khi các tế bào tích mỡ quá tải, chất béo được trữ trong cơ vân, tạo nên mỡ nằm giữa các sợi cơ. Thuật ngữ cho tình trạng này là “sự tích tụ chất béo bên trong tế bào cơ” nhưng nó cũng có thể gọi tắt là “cơ nhiễm mỡ”.

Chúng ta có thể thấy rõ quá trình phát triển cơ nhiễm mỡ này ở những chú bò được nuôi trong trang trại, khi ấy sự tích tụ mỡ ở giữa các sợi cơ lại tạo nên món thịt ngon lành! Sự xen kẽ của mỡ với cơ nạc trông giống như vân cẩm thạch có thể được thấy rõ. Khi loại thịt này được nấu, phần mỡ chảy ra, khiến thịt bò mềm, mọng nước và thơm ngon hơn bởi món thịt đã tự tưới mỡ lên chính nó. Vì lý do này nên các loại thịt bò với vân như cẩm thạch thường có giá cao. Bò Kobe, món đặc sản siêu cao cấp của Nhật Bản, trở nên quý giá bởi vân thịt chất lượng của nó. Bộ Nông nghiệp Hoa Kỳ phân loại thịt bò dựa theo cấp độ của vân thịt. Thịt bò cao cấp nhất và đắt tiền nhất là loại có nhiều vân thịt nhất.bn

Các chủ trang trại nuôi bò biết rằng vân thịt gần như hoàn toàn phụ thuộc vào chế độ ăn. Bò là động vật nhai lại, chúng thường ăn cỏ và không có vân thịt. Kết quả là chúng cho loại bít tết thơm ngon hơn nhưng ít mềm hơn. Tuy nhiên, một chế độ ăn giàu ngũ cốc sẽ thúc đẩy tăng trưởng cũng như số vân thịt. Vì lý do này nên bò ăn cỏ sẽ được ăn ngô một thời gian để phát triển cơ nhiễm mỡ, hay còn gọi là vân thịt, trước khi xuất chuồng. Chế độ ăn giàu carbohydrate gây ra cơ nhiễm mỡ. Đó không phải bí mật trong ngành chăn nuôi gia súc và nó cũng có tác dụng tương tự với con người

Gan nhiễm mỡ gây ra kháng insulin ở gan. Tương tự, cơ nhiễm mỡ gây ra kháng insulin ở cơ vân. Gia tăng insulin trong máu ép quá nhiều mỡ và glucose vào trong cơ vân. Vậy nên insulin không thể đẩy thêm thứ gì vào bên trong nữa. Đây chính là hiện tượng đầy tràn. Do cơ vân chiếm lượng lớn trong cơ thể nên chúng đóng góp một phần đáng kể vào sức kháng insulin nói chung.

Mỡ trong cơ vân, béo phì và kháng insulin nghiêm trọng có sự liên quan mật thiết đến nhau. Cơ của người béo phì lưu trữ axit béo với tốc độ tương đương các đối tượng gầy nhưng có tốc độ đốt mỡ chỉ bằng một nửa, dẫn đến sự tích tụ ngày càng nhiều chất béo trong cơ. Việc giảm cân có thể khắc phục phần nào vấn đề này.

Tại sao cơ không thể đốt hết chỗ mỡ trên? Câu trả lời nằm trong quá trình sinh hóa được gọi là Chu trình Randle.

CHU TRÌNH RANDLE LÀ GÌ VÀ CÓ Ý NGHĨA RA SAO TRONG CHUYỂN HÓA?

BÁC SĨ PHILIP RANDLE lần đầu mô tả chu trình glucose- axit béo, hay còn gọi là chu trình Randle, vào năm 1963.26 Với các mẫu phân lập của tế bào tim và cơ vân, Randle đã chứng minh rằng các tế bào chuyên đốt glucose không thể đốt mỡ và ngược lại. Hơn nữa, hiện tượng này không cần tới sự trợ giúp của insulin hay bất kỳ hormone nào khác. Cơ thể bạn chỉ đơn giản là không thể sử dụng cả hai loại nhiên liệu cùng một lúc. Bạn chỉ có thể đốt đường hoặc mỡ chứ không phải cả hai.

Phần lớn các tế bào có thể trực tiếp sử dụng mỡ làm năng lượng nhưng một vài tế bào chủ chốt, nhất là não bộ, không thể làm điều này. Trong trạng thái nhịn ăn, các cơ quan lớn như gan, tim, tụy và cơ vân đốt mỡ nhằm bảo tồn lượng glucose ít ỏi cho não bộ. Cơ chế sinh tồn thiết yếu này tối đa hóa khoảng thời gian con người có thể sống sót mà không cần ăn. Do gan không thể sản sinh đủ lượng glucose mới qua quá trình tân tạo đường cho toàn bộ cơ thể, chu trình Randle giúp bảo tồn glucose cho những nơi cần nó nhất. Gan cũng sản sinh các thể ceton từ chất béo, thứ cung cấp tối đa tới 75% nhu cầu năng lượng của não bộ, qua đó bảo tồn thêm glucose.

Khả năng ngăn chặn tiêu thụ glucose của cơ thể bằng cách dựa vào các axit béo còn được gọi là sự kháng insulin về mặt sinh lý. Khi cơ thể chủ yếu đốt mỡ, chẳng hạn như khi ăn một chế độ có rất ít carbohydrate hay nhịn ăn, nó không thể đốt glucose. Do đó, nếu bạn bắt đầu ăn carbohydrate, các tế bào tạm thời không thể xử lý nổi lượng glucose đó và mức đường huyết của bạn sẽ tăng lên. Hiện tượng này có vẻ giống như sự kháng insulin nhưng cơ chế của chúng không giống nhau. Khi mức insulin tăng, cơ thể chuyển sang đốt glucose và mức đường huyết giảm trở lại.

Điều ngược lại cũng đúng. Khi đốt glucose, cơ thể không thể đốt mỡ nhưng nó sẽ tích trữ mỡ để sử dụng sau. Chu trình Randle đảm bảo rằng các tế bào cơ xương không thể đốt hết lượng mỡ dư thừa khi chúng đã hoàn toàn bão hòa glucose. Chúng đang đốt glucose chứ không phải mỡ, vậy nên mỡ mới tích tụ. Và đây! Chúng ta có cơ nhiễm mỡ và kháng insulin.

Cơ nhiễm mỡ và gan nhiễm mỡ dẫn đến gia tăng kháng insulin, kích thích sự bù đắp bằng cách gia tăng insulin trong máu nhằm giữ đường huyết ở mức bình thường. Tuy nhiên, như chúng ta đã thấy, sau cùng thì chu trình này đẩy mạnh sự kháng insulin theo một vòng xoáy tự củng cố. Qua thời gian, mức insulin cũng như sự kháng insulin không ngừng tăng cao. Sau cùng, tình thế sẽ phải thay đổi, đây là lúc giai đoạn 2 bắt đầu.

Nguồn: Fung, Jason. Mật mã tiểu đường: Cách chữa bệnh tiểu đường type 2 mà không cần thuốc. 

Dịch bởi Nhã Nam, Nhà xuất bản Thế giới, 2018