Thử nghiệm kiểm soát tiểu đường và các biến chứng đã mang lại bước ngoặt khi hình thành mô hình ngộ độc glucose ở tiểu đường type 1. Trong những năm 70, nghiên cứu tiến cứu về tiểu đường ở Anh quốc (UKPDS) được thực hiện với mong muốn chứng minh lợi ích của việc kiểm soát tích cực đường huyết ở tiểu đường type 2. Các nhà nghiên cứu muốn xác định hai điều về phương pháp trị liệu này: thứ nhất, liệu việc kiểm soát tích cực glucose có làm giảm các biến chứng hay không và thứ hai, liệu có sự khác biệt giữa các loại thuốc hay không. Nghiên cứu đã phân chia ngẫu nhiên gần 4.000 bệnh nhân mới được chẩn đoán tiểu đường type 2 thành hai nhóm điều trị bình thường hoặc điều trị tích cực và sử dụng các loại thuốc sẵn có khi đó: insulin, sulfonylureas (SU) và metformin.

Được công bố vào năm 1998, kết quả của UKPDS đã khiến mọi người cảm thấy choáng váng bởi kết quả vô cùng tệ hại. Liệu pháp tích cực gần như không đem lại lợi ích gì đáng kể. Dù thành công trong việc hạ mức đường huyết trung bình nhưng liều dùng cao của thuốc lại gây tăng cân nặng trung bình tới 2,9 kg. Cụ thể hơn, những người thuộc nhóm insulin tăng trung bình khoảng 4 kg. Phản ứng hạ đường huyết cũng gia tăng đáng kể, nhưng những tác dụng phụ này đã được dự đoán trước. Thay vì cho thấy những lợi ích to lớn như trong thử nghiệm DCCT, phương pháp này chỉ đem lại một vài tác dụng nhỏ trong việc giảm thiểu bệnh về mắt. Mười năm kiểm soát đường huyết một cách chặt chẽ cũng không đem lại lợi ích gì cho tim mạch: tỷ lệ đau tim hay đột quỵ không hề giảm. Sự khác biệt đó đã đủ gây sốc, nhưng câu chuyện tiếp theo còn kỳ lạ hơn nữa.

Metformin đã được đánh giá riêng trong nghiên cứu nhánh thứ 34 của UKPDS, tập trung vào những bệnh nhân tiểu đường type 2 bị thừa cân. Metformin đã làm giảm mức huyết sắc tố A1C từ 8% xuống còn 7,4%. Điều này là khả quan nhưng không bằng kết quả khi sử dụng các loại thuốc mạnh hơn như insulin và SU. Mặc dù mức đường huyết giảm không đáng kể, kết quả về mặt tim mạch của loại thuốc này lại thực sự ấn tượng. Metformin làm giảm nguy cơ tử vong liên quan đến tiểu đường tới 42% và giảm nguy cơ bị đau tim tới 39%, tốt hơn nhiều so với các loại thuốc giảm đường huyết mạnh. Nói cách khác, mỗi loại thuốc tiểu đường mà bạn uống có sự khác biệt rất lớn. Metformin có thể cứu sống nhiều mạng người trong khi các loại thuốc khác không thể, tuy nhiên lợi ích của nó gần như không có liên quan gì đến tác dụng hạ đường huyết. Mô hình ngộ độc glucose, được kiểm chứng ở tiểu đường type 1, đã thất bại thảm hại đối với type 2.

Cochrane, một nhóm độc lập gồm nhiều bác sĩ và nhà nghiên cứu tiếng tăm, sau đó đã ước tính rằng kiểm soát glucose chỉ ảnh hưởng đến 5-15% nguy cơ mắc bệnh tim mạch9. Thế nhưng câu chuyện vẫn chưa đến hồi kết. Quá mệt mỏi với toàn bộ những tranh cãi và vẫn tự tin về mô hình ngộ độc glucose ở tiểu đường type 2, năm 1999, Viện Y tế Quốc gia ở Hoa Kỳ đã tài trợ thử nghiên cứu ngẫu nhiên có quy mô khổng lồ mang tên Hành động nhằm kiểm soát nguy cơ tim mạch ở bệnh tiểu đường (ACCORD).

Nghiên cứu ACCORD đã tuyển hơn 10.000 người lớn mắc tiểu đường type 2 trên toàn Bắc Mỹ, những người được coi là có nguy cơ cao bị đau tim và đột quỵ. Thử nghiệm này được thiết kế nhằm phần nào tìm hiểu xem liệu việc uống thuốc để kiểm soát tích cực đường huyết có làm giảm nguy cơ đau tim, đột quỵ, tử vong do bệnh tim mạch cũng như các biến chứng liên quan khác hay không.

Một nhóm bệnh nhân được điều trị tiêu chuẩn. Nhóm còn lại nhận được insulin và các loại thuốc khác với liều lượng cao để giảm đường huyết xuống mức gần với bình thường nhất có thể. Những kết quả đầu tiên từ nghiên cứu ACCORD đã được công bố vào năm 2008 và chứng minh được rằng liệu pháp y tế tích cực có thể làm giảm A1C. Thật tuyệt. Nó có đem lại khác biệt gì cho sức khỏe hay không? Chắc chắn là có. Liệu pháp tích cực đã giết chết người. Hoàn toàn trái ngược với mong đợi, người bệnh được điều trị tích cực tử vong sớm hơn nhóm được điều trị theo tiêu chuẩn tới 22%, mặc dù – hoặc cũng có thể là do – được can thiệp. Điều này đồng nghĩa với việc cứ 95 bệnh nhân được điều trị lại có thêm một ca tử vong. Nghiên cứu không được phép tiếp tục vì lý do đạo đức.

Nhiều nghiên cứu tương tự cũng đã hoàn thành trong cùng khoảng thời gian đó. Kết quả của thử nghiệm ngẫu nhiên có tên Hành động trong việc đánh giá bệnh tiểu đường và tim mạch có đối chứng (ADVANCE), đánh giá việc kiểm soát tích cực đường huyết và các vấn đề tim mạch ở các bệnh nhân bị tiểu đường type 2, đã được công bố cùng lúc với những kết quả của ACCORD. Một lần nữa, chiến lược giảm đường huyết này thất bại trong việc đem lại lợi ích về tim mạch; may thay, nó không làm tăng tỷ lệ tử vong. Trái lại, các loại thuốc hạ huyết áp đã giảm tỷ lệ bệnh tim mạch đúng như mong đợi. Vậy là các loại thuốc này thực sự có lợi cho các bệnh nhân tiểu đường type 2, nhưng các loại thuốc làm giảm đường huyết thì không.

Hai thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên khác đã nhanh chóng được thực hiện để xác nhận những kết quả đáng thất vọng này. Thử nghiệm về Tiểu đường của Bộ Cựu chiến binh (VADT) đã phát hiện ra rằng liệu pháp điều trị tích cực không đem lại lợi ích đáng kể gì cho tim, thận hay bệnh về mắt. Thử nghiệm giảm thiểu hậu quả với can thiệp ban đầu bằng Glargine (ORIGIN) đã điều trị các bệnh nhân tiền tiểu đường bằng việc cho sử dụng insulin sớm. Tỷ lệ mắc bệnh tim, đột quỵ, bệnh về mắt, bệnh mạch ngoại biên không hề giảm, và cũng không có bất kỳ lợi ích đáng kể gì về sức khỏe. Các loại thuốc kinh điển dành cho tiểu đường type 2, bao gồm insulin, metformin, TZD cũng như SU đều đã thất bại hoàn toàn trong việc cải thiện sức khỏe.

Các thử nghiệm ACCORD, ADVANCE và VADT đều theo dõi các bệnh nhân trong khoảng thời gian dài và công bố kết quả chi tiết, nhưng gần như chẳng đem lại thông tin gì mới mẻ. Tất cả các thử nghiệm này đều đồng ý rằng việc kiểm soát tích cực glucose bằng thuốc không làm giảm tử vong, hay có bất kỳ lợi ích nào. Không những thế, chúng còn có các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm gia tăng nguy cơ bị các phản ứng hạ đường huyết. Mối lo rõ ràng nhất là xu hướng ai cũng biết của các loại thuốc như SU, TZD và insulin khi chúng khiến người ạ g g bệnh vốn đã béo phì bị tăng cân và có thể dẫn đến các vấn đề về tim mạch sau này. Metformin, không làm tăng insulin, không hề gây béo phì và đây là sự khác biệt quan trọng.

Một bài đánh giá năm 1999 tiết lộ những lo ngại về vấn đề thực sự được lan truyền: tăng insulin trong máu trở nên trầm trọng hơn ở người bệnh đã có quá nhiều insulin. Bác sĩ Richard Donnelly từ Đại học Nottingham, Anh, đã viết: “Những phát hiện đã chỉ ra rằng insulin và sulphonylurea đều có hại như nhau đối với người béo phì, với khả năng là hậu quả của sự gia tăng insulin trong máu.”

Ở tiểu đường type 1, mức insulin trong máu thấp, vậy nên việc bổ sung insulin là hợp lý. Ở type 2, mức insulin trong máu cao, vậy nên việc cấp thêm insulin dường như có vấn đề. Suy cho cùng, đưa rượu cho một kẻ nghiện rượu không phải là một chiến lược đúng đắn, cũng như sử dụng chăn sưởi cho một bệnh nhân sốc nhiệt hay điều trị cháy nắng bằng cách phơi nắng. Cấp thêm insulin cho một người có quá nhiều insulin đương nhiên cũng vậy. Về lý, điều trị tiểu đường type 2 cần tới một phương pháp làm giảm cả glucose và insulin, qua đó giảm thiểu sự ngộ độc cả hai chất này.